天然药物是药物的重要来源，目前40%的药物源于天然。天然药物在开发的过程中目前主要面临两个挑战，首先，如何从复杂的天然资源中准确高效的发现活性分子。葛博士指出需要开发兼具高通量、高内涵特征的药物筛选与评价技术，对天然药用资源进行全面化学成分分析，筛选出活性成分，从而获取活性化合物。

另一个挑战是如何提高活性天然产物的成药性，成药性包括药物的安全性、药效及ADME等方面，这需要开展药效、安全性及药代等多属性的同步优化。

从全球最畅销的药物说起

目前全球最畅销药物是多种酶抑制剂，比如血管紧张素转化酶抑制剂“赖诺普利”、HMG-CoA还原酶抑制剂“辛伐他汀”、二氢叶酸还原酶抑制剂“甲胺喋呤”、二肽基肽酶4抑制剂“西他列汀”、环氧合酶-2抑制剂“塞来昔布”等。因为酶与机体生命活动、生理病理过程密切相关，具有催化功能的蛋白质(酶)达2500多种，它们参与机体糖脂代谢、氨基酸代谢、核酸代谢、神经递质代谢等系列化学反应。

同时，酶是一类重要的药物作用靶点。人类疾病有1万余种，其中7000种属于罕见病。已经发现的潜在药物作用靶点有5000多种，有明确配体的靶点有1200种，而靶点明确的药物只有400种，作为酶制剂药物开发，任重而道远。

酶抑制剂的高效发现

酶抑制剂开发需要先有一个有效工具一酶探针底物，目前荧光探针底物是主要的应用工具，它具有高灵敏度、高通量等优势。葛博士和他的团队开展了一系列适于复杂生物体系的酶调控剂的高效筛选与评价方法，并结合中药化学指纹谱及抑制活性谱发现了20余种目标酶的天然抑制剂。他主要为大家讲解了人羧酸酯酶(hCE1)和儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)这两种酶的构建及其抑制剂高效筛选与评价。

人羧酸酯酶hCE1主要分布在肝脏，参与脂肪酸酯水解、内源性酯类代谢、酯类外源物代谢等，是一种疾病标志物。hCE1主要可以治疗肥胖、糖尿病同时作为稳定药物药效成分。儿茶酚-O-甲基转移酶(Catechol-O-ethylransferase, COMT),主要分布在肝脏、肾脏、肺、腺体、肌肉组织、脂肪组织、血细胞等以及大脑中突触后神经元、神经胶质细胞里。COMT与疼痛感知、精神分裂、帕金森症、乳腺癌、子宫肌瘤等疾病有密切关系。

最后，葛博士指出，酶抑制剂开发可以引导保健食品高效利用。保健食品可能通过哪些酶而产生功效，针对这些酶设计探针底物，筛选出适合此种保健食品的酶抑制剂，从而可以更好的提升保健食品的生物利用度。